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灵芝多糖按捺肿瘤免疫逃逸的研讨

2020-6-17 19:59| 发布者: 食芝不倦| 查看: 258| 评论: 0

摘要:  肿瘤免疫逃逸是指,受种因素影响,使肿瘤细胞处于身体免疫监视的“死角”而逃避免疫系统的识别和攻击,得以在体内快速增殖的现象。造成肿瘤免疫逃逸的原因有二,其一是身体(宿主)的因素,亦即宿主免疫功能低下、免 ...

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 肿瘤免疫逃逸是指,受种因素影响,使肿瘤细胞处于身体免疫监视的“死角”而逃避免疫系统的识别和攻击,得以在体内快速增殖的现象。造成肿瘤免疫逃逸的原因有二,其一是身体(宿主)的因素,亦即宿主免疫功能低下、免疫耐受、APC(抗原呈现细胞)呈现功能低下等,均不利于免疫系统杀伤肿瘤细胞,有助于肿瘤的免疫逃逸。另一原因则与肿瘤细胞本身有关,包括:

  1、 肿瘤细胞表现抗原的缺失和调变:前者是指肿瘤细胞本身不表现“可诱发身体抗肿瘤免疫反应”的抗原性物质;后者则指受到免疫攻击后,肿瘤细胞表现的抗原减少或改变性质,以避免被免疫细胞杀伤。

  2、 肿瘤细胞的漏逸:肿瘤细胞迅速生长,使身体的免疫系统不能有效且即时清除大量生长的肿瘤细胞。

  3、 MHC分子的表现下调或缺失:约有15%的肿瘤细胞会出现MHC(主要组织相容性复合体)突变或缺失,而低表现或不表现MHC分子。此类肿瘤细胞不表现MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ分子,使肿瘤细胞无法有效呈现肿瘤抗原,进而能逃避CTL(毒杀型T细胞)或CD4+Th(第一型T辅助细胞)的识别。

  4、 协同刺激因子的缺乏:肿瘤细胞低表现或不表现协同刺激因子,使T细胞的活化缺乏第二激活信号因子。

  5、 分泌免疫抑制因子:肿瘤细胞分泌TGF-β(转化型生长因子-β)和IL-10(白介质-10)等抑制因子,抑制身体的抗肿瘤免疫应答。

  6、 肿瘤细胞的“蒙面术”:一些肿瘤细胞会合成大量糖萼(glycocalyx,富含唾液酸的黏脂糖蛋白复合物)把自己抱被起来,使抗体、补体及T细胞很难对其进行识别。

  灵芝糖促进黑色素瘤细胞MHC-Ⅰ分子及协同刺激因子的表现

  肿瘤抗原肽与肿瘤细胞表面的MHC-Ⅰ分子结合形成复合物,再与T细胞表面的抗原受体结合,才能活化T细胞,并杀伤肿瘤细胞,这一过程还需要B7-1、B7-2等协同刺激因子与T细胞表面的CD28分子结合。而恶性肿瘤细胞常表现为MHC-Ⅰ分子和协同刺激因子的低表现或不表现,这是构成肿瘤免疫逃逸的机制之一。

  近年来,我们团队的李卫东副教授、孙立新博士针对“灵芝糖(GI-PS促进B16F10黑色素瘤细胞MHC-Ⅰ分子和协同刺激因子的表现)进行探讨:

  B16F10黑色素瘤细胞不表现MHC-Ⅰ、B7-1、B7-2等分子,或表现不足,但RT-PCR检测结果却显示,与RPMI 1640培养基对照组相比,不同浓度GI-PS(200、400、600μg/ml)作用四十八小时,能使B16F10黑色素瘤细胞MHC-1分子、H-2Kb和H-2KbmRNA表现增加,也能使B7-1和B7-2mRNA表现增加。

  以流式细胞仪检测的结果也显示,GI-PS可使H-2Kb、H-2Db、B7-1和B7-2分子表现增强。此外,GI-PS作用的B16F10黑色素瘤细胞,与PHA活化的小鼠脾淋巴细胞共同培养,淋巴细胞介导的抗B16F10细胞毒活性,较对照组明显提高。

  综合以上结果可知,GI-PS有促进黑色素瘤细胞MHC-Ⅰ分子和协同刺激因子表现的作用。

  灵芝糖抑制黑色素瘤细胞 分泌免疫抑制因子

  肿瘤细胞可产生种免疫抑制因子,抑制免疫细胞的功能,逃避身体免疫系统的攻击。IL-10、TGF-β、VEGF(血管内皮生长因子)是肿瘤细胞中常见的免疫抑制因子,经ELISA方法检测,B16F10黑色素瘤细胞培养上清液中IL-10、TGF-β、VEGF浓度,显著高于RPMI 1640培养基对照组,说明B16F10黑色素瘤细胞可分泌这三种细胞因子。

  在PHA诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖反应试验,加入B16F10黑色素瘤细胞培养上清液,可显著抑制淋巴细胞增殖反应,但如果同时加入GI-PS(0.2-12.8μg/ml),则可使受抑制的“淋巴细胞增殖活性、穿孔素表现、混合淋巴细胞反应”显著增强,同时GI-PS(3.2μg/m、12.8μg/m)还能使受抑制的颗粒酶B表现增加。

  结果表现,灵芝糖可在一定程度拮抗B16F10黑色素瘤细胞培养上清液诱导的免疫抑制,这可能与灵芝糖抑制B16F10黑色素瘤细胞分泌免疫抑制因子有关。

  进一步研究发现,Realtime RT-PCR检测结果显示,GI-PS可使B16F10黑色素瘤细胞的IL-10mRNA、TGF-β1mRNA、VEGFmRNA表现显著降低;ELISA检测结果也显示,GI-PS可使B16F10黑色素瘤细胞培养上清液生成IL-10、TGF-β1和VEGF的浓度显著减少。综合以上结果可知,灵芝糖确实有抑制肿瘤细胞分泌免疫抑制因子的能力。

 


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